7月5日至6日的瓦格拉姆之战中，马塞纳因伤无法骑马，只能在一辆马车上指挥作战。他指挥左翼顶住了奥军的进攻，保证了主力部队粉碎了卡尔大公的军队左翼和中军，从而决定了第三次法奥战争的结局。1810年1月，马塞纳因在阿斯佩恩-埃斯林战役中的战功被封为埃斯林亲王。

1810年4月17日，马塞纳被任命为葡萄牙军团司令，拿破仑一世从西班牙的30万法军中拨出人由他指挥，任务是将英军从葡萄牙赶走。然而，皇帝忽视了远征部队后方的安全保障。5月28日，马塞纳赶到西班牙的萨拉曼卡就职，他的部下包括雷尼埃的第二军、内伊元帅的第六军和朱诺的第八军。6月初，马塞纳为率部入侵葡萄牙，首先攻打西葡边界重镇罗德里戈。

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七、艰难一战

1810年7月10日，法军在马塞纳的指挥下攻克了罗德里戈要塞，西军损失5400余人。这一胜利为法军打开了进入葡萄牙的大门。8月27日，阿尔梅达守军投降，法军长驱直入。然而，指挥英葡联军的英国将军威灵顿子爵采取了一系列措施，极力阻止马塞纳的进军。首先，他下令销毁法军必经地区的所有粮食，以切断法军的补给线。其次，他在布萨卡以东地区进行了顽强抵抗，确保部队安全撤退。

7月24日，马塞纳率部在布萨卡战役中与英军交锋。马塞纳试图以直接冲击的方法来克服英军的防御，结果损失了4500人，而英军仅损失了1300人。尽管法军在数量上占有优势，但威灵顿的防守策略使得法军难以取得决定性胜利。英军主力随后撤退到了从1809年冬季开始构筑的托里什韦德拉什防线，这条防线位于葡萄牙首都里斯本以北，横切塔霍河与海岸之间的山地半岛，成为里斯本的天然屏障。

10月14日，法军经过四个月的艰苦行军，只前进了约320公里，终于来到了托里什韦德拉什防线前。马塞纳看到这条由三条巨大的筑垒区组成的防线，绵延48公里，配置了600门大炮，防线后面有名英军、名葡军和6400名西军，不禁大吃一惊。吸取了布萨卡之战的教训，马塞纳决定不再轻举妄动，而是选择固守阵地。事后，威灵顿曾赞许这一决策，认为这位法国元帅不仅勇猛，而且颇有智谋，使得他利用防线消耗法军的计划未能完全实现。

然而，法军的日子并不好过。由于游击队切断了补给线，法军的非战斗减员极为严重。在西班牙的苏尔特和维克托两位元帅也未对处于困境中的马塞纳提供任何帮助。1811年2月19日，马塞纳考虑到处于半饥饿状态的法军已经无法再支持下去，不得不后撤50公里，退到塔霍河上的圣塔伦。尽管如此，他并未死心，仍然试图引诱英军进攻，但威灵顿不为所动。

1811年3月3日，马塞纳被迫全面撤退。当饱受饥饿的残余部队撤到西班牙时，已经损失了人，其中8000余人被俘，人死于疾病和饥饿，只有2000人是战死的。在这次战役中，西班牙游击队起到了决定性的作用，他们使马塞纳的大军长期困守，无法得到后方的补给，最终只能不战自退。尽管法军撤出了葡萄牙，但仍在其境内保留了阿尔梅达作为据点，以抵挡一阵，阻止英军攻击西班牙。

1811年5月3日，马塞纳在丰特斯-德奥尼奥罗指挥了他军事生涯中的最后一场大会战。他率领法军进攻联军。威灵顿用以后在滑铁卢大放异彩的步兵方阵阻击法军骑兵，用马拉炮兵群机动打击法军，骑兵攻击法军炮兵。尽管双方激战数小时，但最终不分胜负，法军损失2700人，英军损失1800人。对于马塞纳来说，这一切已经结束了。拿破仑一世对他不能打败威灵顿大为不满，派马尔蒙元帅接替了他。

马塞纳在此次战役中的失败标志着他军事生涯的转折点。此后，由于年老体衰，他退出了现役。1815年百日王朝期间，他曾担任马赛军区司令。1815年拿破仑第二次下台后，威灵顿在苏尔特的府邸见到了马塞纳。马塞纳对威灵顿说：“公爵，你欠请我一顿饭，当年你把我们饿得不轻。”威灵顿笑道：“彼此彼此，你也让我没睡几个安稳觉啊。”1817年，马塞纳在巴黎去世，享年59岁。