8月21日，英超第二轮，热刺做客圣詹姆斯公园球场挑战纽卡斯尔联。穆里尼奥黑着脸派出：汉达诺维奇，拜恩斯、卡瓦略、坎贝尔、费雷拉，维埃拉、埃辛、卡卡，C罗、德罗巴、罗本。纽卡斯尔联主帅还是71岁的博比·罗布森，也是穆里尼奥的伯乐之一，他以4-4-2来迎接自己的“爱徒”：28岁爱尔兰门将谢伊·吉文，25岁法国左后卫奥利维尔·贝纳德、25岁北爱尔兰中卫阿隆·休斯、25岁爱尔兰中卫安德鲁·奥布莱恩、28岁前热刺爱尔兰右后卫斯特芬·卡尔，29岁法国左边路劳伦特·罗伯特、21岁中场杰梅因·杰纳斯、29岁后腰尼基·巴特、18岁前热刺青训球员詹姆斯·米尔纳，34岁前热刺前锋阿兰·希勒搭档25岁威尔士前锋克雷格·贝拉米。
比赛开始后，纽卡斯尔联还是打得比较积极主动，上一轮客场两度领先却被米堡绝平，本轮比赛主场对阵四连冠的热刺，纽卡斯尔联却也丝毫不惧——毕竟热刺也没赢。穆里尼奥却不急不躁，他主打的就是防守反击，有着三匹快马再加一个前场支点，他有信心稳固防守的情况下抓住机会给纽卡斯尔联来个致命一击。
不过罗布森对穆里尼奥还是很了解的，毕竟已经不是第一次交锋了。罗布森觉得热刺现在表面上看实力并没有什么削弱，实际上新援还是比较多，球队的磨合还没有达到原有水平。不过即便如此，热刺还是占据上风，因为纽卡斯尔联的进攻多依靠左路的罗伯特，只是被费雷拉死死盯防。其他进攻球员，中场的杰纳斯根本不是维埃拉和埃辛的对手，米尔纳面对拜恩斯也占不到便宜。希勒已经年迈，面对巅峰期的坎贝尔显得力不从心，贝拉米则完全无法从卡瓦略面前找到机会！
热刺一旦防守成功，马上就会交给卡卡来发动反击，或者直接长传找德罗巴！德罗巴身体素质确实惊人，奥布莱恩和休斯两个人都没办法挤开身位，只能勉强干扰！可惜热刺后场的长传相对一般，无论是门将汉达诺维奇还是其他人，传球精度都稍显欠缺，再加上纽卡斯尔联后防线有熟悉热刺的卡尔指挥，一时间倒也没给热刺什么好机会。
上半场双方没有取得进球，中场休息也没有换人，下半场直接易边再战。第51分钟，场上僵局终究还是被打破，进球的是热刺！很典型的断球反击，贝拉米回撤中场接到杰纳斯的分球，但是一转身就被埃辛伸脚将球捅掉，维埃拉快步上前将球送到卡卡脚下！巴西前腰转身就带球推进，后腰巴特即使试图拦截，却被卡卡轻松提速过掉！
此时左边的C罗和右边的罗本都拉开边路接应，德罗巴则是带跑了奥布莱恩，只有休斯硬着头皮上前堵截！卡卡也没有硬要过人，他把球斜传右路，那边罗本绕开贝纳德的跟防，接球内切！奥布莱恩连忙丢下德罗巴上前，罗本见德罗巴似乎无人盯防，但是传球前他注意到卡尔已经悄然埋伏到德罗巴身后！罗本也没有犹豫，直接选择把球横推另一侧，那边C罗跟上，抢在巴特补位前，在禁区左侧完成漂亮的抽射！吉文注意力一直放在德罗巴身上，这一下再想移动已经晚了，皮球直挂球门左上角，1:0！
罗布森苦笑着摇摇头，他知道这场比赛难了。落后的纽卡斯尔联在主场球迷的助威中奋起反击，但是遇到了热刺的铜墙铁壁，反而差点被热刺反击破门，只能投鼠忌器，别提踢得多憋屈了。第77分钟，罗布森直接用完换人名额，杰纳斯、米尔纳和罗伯特全部被换下，23岁尼日利亚前锋肖拉·阿梅奥比、26岁右前卫基斯·戴尔和28岁荷兰前锋帕特里克·克鲁伊维特尽数登场！看着场上直接变阵4-2-4的纽卡斯尔联，穆里尼奥却是丝毫不慌。
第80分钟，穆里尼奥撤下德罗巴，改用科洛·图雷上场加强防守。第89分钟，见时间所剩无几，又接连换下C罗和罗本，改派特维斯和罗比尼奥登场。最终热刺稳稳当当地以1:0经济实惠的比分拿下新赛季联赛首胜，汉达诺维奇老成稳健的表现也引起了广泛关注。
其他比赛，温格率领的切尔西同样客场1:0击败伯明翰，卡里克助攻乔·科尔打入唯一进球。贝尼特斯麾下的利物浦则主场2:1小胜来访的曼城，阿内尔卡上半场结束前为客队率先破门，但是中场休息过后，杰拉德站了出来，先助攻巴罗什进球扳平比分，之后自己得分完成反超！曼城后卫理查德·邓恩第85分钟两黄变一红被罚下，提前失去抵抗能力。曼联则是主场2:1小胜诺维奇，阿兰·史密斯表现出色，上半场先助攻大卫·贝里昂破门，自己下半场接吉格斯头球摆渡得分扩大领先优势，虽然客队之后由保罗·麦克维将加里·多赫蒂的射门补射入网扳回一城，但是还是有惊无险拿下胜利。
南安普顿主场3:2险胜布莱克本，法布里斯·费尔南德斯先助攻凯文·菲利普斯进球为主队先拔头筹，但是很快客队的保罗·迪科夫先助攻巴里·弗格森破门追平比分，接着下半场接巴雷特·埃默顿传球得分完成反超！但是主队先由格拉汉姆·勒索克斯帮助安德雷·斯文森建功再次把双方拉回同一起跑线，伤停补时，詹姆斯·比蒂造点并亲自主罚命中完成翻盘绝杀！富勒姆主场2:0轻取博尔顿，安迪·科尔上下半场各下一城包办所有进球，他先将扎特·奈特的射门补射命中，又接克劳斯·扬森助攻得分完成梅开二度。
查尔顿主场2:1击退朴茨茅斯，主队先由凯文·里斯比头球摆渡帮助杰森·尤尔破门率先发难，客队的大卫·昂斯沃斯任意球帮助帕特里克·博格远射得手扳平比分！但是第87分钟，主队同样利用任意球机会完成绝杀——乔纳森·福琼任意球制造昂斯沃斯自摆乌龙！埃弗顿客场3:1力克水晶宫，虽然主队早早就由韦恩·劳特利奇助攻马克·哈德森头球破门，但是很快凯文·坎贝尔造点，托马斯·格拉维森主罚命中完成扳平，下半场马库斯·本特助攻，格拉维森再下一城完成梅开二度，尽管客队后卫加里·奈史密斯第71分钟累积两张黄牌被罚下，但是终场前格拉维森投桃报李，为马库斯·本特送出妙传，后者进球锁定胜局！